Cushings syndrom

Finlands Endokrinologförening rf

18.06.2013 Timo Sane

Cushings syndrom har fått sitt namn efter den amerikanska hjärnkirurgen Harvey Cushing. Han var den första som beskrev sjukdomen i början av förra seklet. Cushings syndrom kan vara endogent eller en följd av långvarig användning av kortisonpreparat. I denna patientinformation behandlas endast det endogena Cushingsyndromet som nästan alltid har sitt ursprung i en tumör som är belägen i hypofysen, binjurarna eller ibland också på annan plats. Cushings syndrom är inte en enhetlig sjukdom trots att ett gemensamt drag i samtliga fall är överproduktion och sekretion av kortisol från binjurebarken och symtom av den. Cushings syndrom är mycket sällsynt; 20–30 nya fall konstateras i Finland årligen. Den viktigaste behandlingen av sjukdomen är att tumören som är den primära orsaken till syndromet avlägsnas kirurgiskt.

KORTISOL, BINJURARNA OCH HYPOFYSEN

Binjurarna och hypofysen. Människan har två binjurar (Fig. 1). De är konformiga och ligger ovanför njurarna. Binjurarna består av två delar. I märgen bildas adrenalin och noradrenalin som inte har något att göra med Cushings syndrom. I barkskiktet bildas flera olika hormoner av vilka de viktigaste är kortisol, aldosteron (saltreglerande hormon) och förstadium till manliga könshormoner. Vid Cushings syndrom är kortisolens betydelse störst men hos kvinnor är störningar i sekretionen av manliga könshormoner vanliga. Binjurebarkens funktion regleras av hypofysens kortikotropin (ACTH). Detta hormon kommer från hypofysen, går med cirkulationen till binjurarna där det ökar i synnerhet kortisolproduktionen. Om det bildas för mycket ACTH bildas det också för mycket kortisol. Hypofysen är en liten körtel av ärtstorlek som ligger bakom ögonen i mittlinjen. I hypofysen bildas utom ACTH också andra viktiga hormoner.

Kortisol. Kortisol är ett livsviktigt allmänhormon. Det påverkar alla celler och det behövs alltid men speciellt i olika stressituationer. Om det blir brist på kortisol uppstår allvarliga symtom. Om det bildas för mycket kortisol uppstår andra slags problem och det tillståndet kallas Cushings syndrom.

MÅNGA SYMTOM AV CUSHINGS SYNDROM

Symtomen kan utvecklas mycket långsamt under flera månader/år eller mycket snabbt. Hos alla är symtomen inte likadana utan de varierar från patient till patient. Symtom av överproduktion av kortisol är svåra att känna igen eftersom många av dem såsom fetma, högt blodtryck eller diabetes är mycket vanliga. Vanliga allmänsymtom är psykisk depression och en overklig känsla av att vara som en annan människa. Ansiktet blir rundare och rödbrusigare och fett samlas i nyckelbensgroparna, i nacken och kring midjan. Vikten ökar och man känner sig svullen. Huden blir tunn, blåmärken uppkommer lätt och rödaktiga strimmor kan uppkomma på kroppen som ett tecken på att hudens bindvävnad spricker upp. Muskelsvaghet och muskelsvinn är tidiga symtom: benen och armarna blir trötta och det blir svårare att stiga upp från en stol. Hos kvinnor ökar hårväxten och menstruationen blir oregelbunden och hos män försvagas könsdriften. Osteoporos är vanligt och hos vissa patienter kan benbrott vara det första symtomet på sjukdomen.

KONSTATERANDE AV CUSHINGS SYNDROM OCH UTREDNING AV ORSAKERNA

Det är inte lätt att konstatera Cushings syndrom eftersom sjukdomen är sällsynt och sjukdomssymtomen i begynnelsefasen är svåra att känna igen som orsakade av syndromet. Då läkaren misstänker Cushings syndrom görs ett enkelt belastningsprov (dexametasonprov). I provet intar patienten på kvällen kl. 23 dexametason 1 eller 1,5 mg och följande morgon tas venblodprov för bestämning av kortisolkoncentrationen i serum. Hos en frisk person sjunker kortisolvärdet medan det inte sjunker vid Cushings syndrom. Alternativt bestäms kortisolutsöndringen i dygnsurin. Fortsatta undersökningar görs antingen på bäddavdelning eller polikliniskt. Deras syfte är att bekräfta att patienten har Cushings syndrom och samtidigt att utreda orsaken till sjukdomen. Undersökningar som används är bestämning av kortisol i serum eller saliven vid midnatt och ett längre dexametasonprov än sållningsprovet, som görs på bäddavdelning. På basen av laboratorieproven besluter man om man skall rikta avbildningsundersökningarna mot hypofysen, binjurarna eller någon annanstans.

SKILLNADER I SJUKDOMSFORMERNA

Trots att Cushings syndrom uppkommer på mycket olika sätt är symtomen likadana och man kan inte skilja mellan de olika syndromformerna utgående från symtomen eller fynden.

Hypofystumör. Den vanligaste (70 %) orsaken till Cushings syndrom är en hypofystumör. På grund av tumörens ringa storlek åstadkommer den i sig själv inga symtom. Symtomen beror på att ACTH-hormonet som tumören överproducerar driver upp binjurarnas kortisolproduktion. Hypofystumören är godartad men dess storlek är bara några millimeter i diameter. Endast hos varannan patient syns den på MRT av hypofysen. Därför kan den påvisas med en undersökning där röntgenläkaren för långa plaströr (katetrar) från ljumskvenen till hypofysvenerna. Under undersökningen stimuleras produktionen av ACTH med hormon som ges intravenöst. Om halten av ACTH är flerdubbel i prover tagna från hypofysvenerna jämfört med prover tagna från övre hålvenen är orsaken till syndromet en tumör i hypofysen. Undersökningen görs på avdelning och den valigaste komplikationen är smärre blödningar i ljumsken.


Binjuretumör. Binjuretumörer är den näst vanligaste orsaken till Cushings syndrom. Tumören är i allmänhet godartad men den kan också vara elakartad. Tumören är belägen i den ena binjuren, ytterst sällan är båda binjurarna förstorade. Tumören syns alltid på datortomografi av bålen.


Ektopisk tumör i hypofysen och binjuren (s.k. ektopiskt Cushingsyndrom). Tumörerna kan vara mycket små, godartade tumörer som är svåra att hitta eller stora elakartade tumörer som lätt kommer fram i bilddiagnostiska undersökningar. Också i detta fall beror symtomen på att ACTH bildas i tumörerna och stimulerar produktionen av kortisol i binjurarna.

BEHANDLING

Oberoende av vilken av de ovan beskrivna tumörerna som är orsaken till Cushings syndrom försöker man avlägsna den med operation. Om detta inte lyckas behandlas sjukdomen med läkemedel som hämmar kortisolbildningen och/eller med strålbehandling av tumören. Operationen görs i allmänhet genast när orsaken till syndromet framgått. Ibland behandlas symtomen hos patienter med dålig kondition först med läkemedel i några månader för att förbättra allmänkonditionen.

Hypofysärt Cushingsyndrom. Hypofysärt Cushingsyndrom behandlas så att hypofystumören som producerar ACTH avlägsnas genom operation. Andra behandlingsalternativ är läkemedelsbehandling som hämmar kortisolproduktionen och strålbehandling av hypofysen. Andra vårdalternativ är läkemedel som hämmar hypofysens ACTH-utsöndring, av vilka kabergolin intas via munnen och pasireotid som injektioner. Strålbehandlingens verkan är långsam och den är ingalunda alltid effektiv. Det tredje alternativet är att båda binjurarna avlägsnas och binjurarnas produktion av kortisol och mineralkortikoid ersätts med tabletter. En binjureoperation avhjälper ändå inte den egentliga orsaken till sjukdomen och därför behövs ofta både operation och strålbehandling av hypofysen för att hindra tillväxten av hypofystumören.

Hypofysoperationer utförs i allmänhet vid neurokirurgiska enheter men eventuellt kan också öronläkare utföra dessa operationer. Operationsbeslutet fattas i samråd mellan neurokirurg och/eller öronläkare vid ett möte där också röntgenläkare insatta i hjärnans avbildningsundersökningar är närvarande. Numera utförs operationen genom ena näsborren och sålunda uppstår inga yttre sår av operationen. Vid åtgärden används operationsmikroskop. Genom näsborren går man in i kilbenshålan (sfenoidalhålan) där man kommer åt hypofysen genom att göra en öppning i benbottnen som ligger under hypofysen. Med hjälp av operationsmikroskop söker man tumören i hypofysen och i allmänhet hittar man den. Tumören är mjuk och den avlägsnas med sug och därefter skrapas tumörkanterna bort. Öppningen i benet under hypofysen sluts med en vävnadsbit som tagits från lårmuskeln. Näsborren känns täppt cirka en vecka efter åtgärden.

En tumör hittas hos cirka 70-80% av patienterna och den kan avlägsnas. När tumören avlägsnats blir patienten i allmänhet frisk, men den kan återkomma många år senare. Ibland kan sjukdomen fortsätta i lindrigare form om tumören inte kunnat avlägsnas helt. Om ingen tumör hittas i operationen kan det bero på att tumören varit mycket liten eller på att den trots allt finns på annat ställe.

En operation som gjorts genom kilbenshålan är trygg och allvarliga skador är relativt sällsynta. Eftersom operationer görs genom näsborren ges antibiotika profylaktiskt intravenöst under operationen. Operationsdödligheten är nästan obefintlig och synen skadas inte av åtgärden. Hos största delen av patienterna fortsätter hypofysens övriga hormoner att fungera på normalt sätt men ibland kan det uppstå brist på sådana och då ersätts de med hormonbehandling. Ibland lyckas man inte täppa till öppningen som gjorts i benet, utan klar ryggmärgsvätska rinner från näsan. Problemet är ofta kortvarigt och måste tillfälligt behandlas med avledningsslang som placerats i ländryggen i ryggmärgsvätskeutrymmet. Om detta inte hjälper eller om sekretionen är speciellt riklig korrigeras öppningen med en ny operation.

Hos en del av patienterna kan störningar i vattenutsöndringen förekomma efter operationen. De yttrar sig som hög urinutsöndring eller genom att det ansamlas vatten i kroppen. De är övergående och lätta att behandla. För alla patienter sätts hydrokortisonbehandling in i samband med operationen eftersom den egna kortisolproduktionen lamslås. Substitutionsterapi med hydrokortison behövs under flera månader, ibland upp till ett år eller mer. Den totala vårdtiden på sjukhus är cirka en vecka varefter patienten skrivs ut. Hur behandlingen lyckats bedöms på polikliniken efter cirka 2-3 månader. Uppföljningen på endokrinologisk poliklinik fortsätter tills patienten har återhämtat sig helt från sjukdomen. Under uppföljningen säkras att hypofysens övriga hormonproduktion fortsätter utan störningar. Eftersom tumören är liten behövs inte bilddiagnostiska undersökningar efter det att den avlägsnats helt.

Binjurebetingat Cushings syndrom. En binjuretumör är nästan alltid godartad och till storleken 1–4 centimeter. Tumören kan också vara elakartad och då är dess storlek större. Också elakartade tumörer försöker man alltid avlägsna. Tumören syns bra på datortomografi. Därför ger MRT ingen tilläggsnytta. Tumören finns nästan alltid bara i den ena binjuren. Om den sjuka binjuren är överaktiv fungerar den friska binjuren inte alls och förtvinar. Den börjar ändå fungera småningom när den sjuka binjuren avlägsnas.

Binjuren avlägsnas numera i första hand med endoskopisk (titthåls-) teknik. I operationen ligger patienten på sidan så att binjuren som opereras är uppåt. Vid operationen måste hela binjuren tas bort eftersom det i praktiken är omöjligt att separera tumören från den förtvinade binjuren. Operationen utförs i helnarkos. Vid en titthålsoperation förs först ett rör genom bukväggen in i bukhålan så att den kan utvidgas med koldioxid. Genom en annan öppning förs sedan en videokamera in som förmedlar en bild av operationsområdet till en monitor. Vidare förs ännu de behövliga operationsinstrumenten in i bukhålan genom två eller tre öppningar i bukväggen. Operationen tar cirka 1,5 timmar i anspråk. Alternativ till endoskopisk operation är öppen operation som görs genom bukväggen eller sidan och är betydligt mer påfrestande än en titthålsoperation. Öppen operation görs om tumören som skall avlägsnas är mycket stor eller om en titthålsoperation av någon orsak inte kan utföras.

Både titthåls- och öppna operationer är ofarliga. De kan dock föra med sig sårinfektioner, blödningar eller andra kirurgiska komplikationer. Avlägsnandet av en binjure innebär i och för sig inget problem om den andra binjuren blir återställd och börjar fungera normalt. När båda binjurarna avlägsnas fortsätter livet normalt också efter det om patienten får regelbunden behandling med kortisol och mineralkortikoid. Koldioxiden som använts för utvidgning av bukhålan försvinner så småningom efter en titthålsoperation. Den kan ändå åstadkomma retning i bukhålan vilket yttrar sig ofta som andningssmärtor och smärta som strålar ut i axeln. Också dessa symtom ger med sig inom några dagar. Om vävnaderna är mycket sköra på grund sjukdomen kan blödningen vara kraftig under operationen. Cushings syndrom är också förknippat med benägenhet till ventrombos och därför är det viktigt att fort komma på benen efter operationen. En titthålsoperation lämnar kvar fyra eller fem 1–2 cm långa operationsärr på magens hud. I en öppen operation görs ett relativt stort snitt i övre buken eller i sidan vilket gör att de första dagarna efter operationen kan vara besvärliga. Konvalescenstiden är då längre än vid en titthålsoperation.

Vårdtiden på kirurgisk avdelning efter en titthålsoperation är 4-5 dygn, medan tillfrisknande från en öppen operation tar en vecka. Efter det skrivs patienten ut och fortsätter hemma hydrokortisonbehandlingen enligt anvisningar. Stygnen avlägsnas normalt en dryg vecka efter operationen. Hemma kan man duscha men i bastu kan man gå först när stygnen avlägsnats. Efter en öppen operation är det förbjudet att lyfta tunga bördor i 4–6 veckor. Promenader påskyndar tillfrisknandet. Om operationssåren efter utskrivningen börjar skifta i rött och bilda var skall läkare genast kontaktas. Sjukskrivningens längd påverkas av patientens allmänkondition och arbetsuppgifter. Sjukledigheten efter en titthålsoperation är kortare än efter en öppen operation. Dess längd bedöms individuellt men arbetsförmågan återställs i allmänhet på 1–4 månader. Uppföljningen på endokrinologisk poliklinik fortsätter ända tills patienten är återställd.

I samband med operationen insätts hydrokortisonbehandling och fortsätter efter operationen ända tills den friska binjurens funktion har återhämtat sig. Hydrokortisondosen minskas gradvis efter operationen när den friska binjuren visar tecken på återhämtning. Detta bedöms i samband med polikliniska besök med hjälp av blodprov och vid behov med ett belastningsprov som klarlägger binjurens kortisolproduktion (ACTH-prov). En frisk binjure återhämtar sig i allmänhet på 3–12 månader. Om båda binjurarna har avlägsnats behövs långtidsbehandling med hydrokortison och mineralkortikoid (saltreglerande hormon, Florinef). Separata anvisningar ges om hydrokortisondoseringen. Blodproven för bestämning av kortisol tas på morgonen alltid innan hydrokortisontabletterna tas.


Cushings syndrom med orsak utanför hypofysen och binjuren. En utanför hypofysen och binjuren belägen tumör som ger Cushings syndrom kan vara en stor elakartad tumör eller en liten godartad tumör. Tumören producerar ACTH som i sin tur stimulerar binjurarnas kortisolproduktion på samma sätt som vid den hypofysära sjukdomen. Den vanligaste orsaken är en sk. neuroendokrin tumör (NET-tumör) i lungorna eller mediastinum (utrymmet mellan lungorna), men den kan vara förenad med elakartade tumörer i bl.a. äggstocken, tjocktarmen, prostatan, brösten, sköldkörteln och gallblåsan. På grund av sin storlek kan tumören i sig åstadkomma symtom eller så kan symtomen bero på överproduktion av kortisol. Sjukdomssymtomen kan utvecklas långsamt under många år eller komma fram mycket snabbt och då är de viktigaste symtomen muskelsvaghet, högt blodsocker och kaliumbrist. Tumören söks med vanlig röntgen, datortomografi, scintigrafi eller PET-avbildning. När tumören hittas avlägsnas den i mån av möjlighet. Om det inte går att avlägsna tumören måste båda binjurarna ofta tas bort. På så sätt kan den ofta avsevärda överproduktionen på kortisol åtgärdas men nackdelen är givetvis att hydrokortison och mineralkortikoid måste användas livet ut.

EFTER BEHANDLINGEN

När tumören har avlägsnats börjar sjukdomens symtom så småningom gå över. Detta tar ändå tid, ofta t.o.m. månader innan kroppen är helt återställd. I detta återhämtningsskede fungerar binjurarna svagt (eller bara den ena om den andra avlägsnats) och därför kompenseras den svaga funktionen med hydrokortisontabletter. I anpassningsskedet händer många saker: huden fjällar när den förnyas, lederna kan värka och återhämtningen av muskelkrafterna kan dröja länge. Många känner sig också deprimerade i detta skede eftersom de inte känner sig genast bättre. Symtomen är kortvariga och hälsotillståndet förbättras senast om ett år. Efter tillfrisknandet återställs arbetsförmågan inom 2–6 månader. Efter operationen görs undersökningarna på endokrinologisk poliklinik tills uppföljningen kan avslutas.

Figur 1: Binjurarna (adrenal gland) och njurarna (kidney)

 

 

 

Figur 2: Hypofystumör (A), tumör med annan lokalisation (B) och binjuretumör (C) som orsak till Cushings syndrom. ACTH från hypofystumören eller tumören av annan lokalisation förstorar båda binjurarna. En binjuretumör leder till att den andra binjuren förtvinar. Binjurens rikliga kortisolproduktion bromsar den normala funktionen i hypotalamus och hypofysen (brun pil). Därför leder borttagning av tumören alltid övergående till bristande kortisolproduktion i den återstående binjuren.