Finlands Endokrinologförening r.f
15.5.2008 Tapani Ebeling, Pasi Salmela

VAD AVSES MED SYNDROMET MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI TYP 1?

Multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1) är ett sällsynt syndrom där flera hormonproducerande körtlar kan vara angripna. Syndromet betyder tumörer i dessa körtlar och problem av översekretion av hormoner. Sjukdomen är ofta ärftlig och då talar man om familjärt MEN 1-syndrom. Ärftligt MEN 1-syndrom beror på ett genfel i kromosom 11 som med 50 % sannolikhet nedärvs från föräldrar till barn. MEN 1-sjukdomen är sällsynt och förekommer hos 3–20 av 100 000 personer. Det kan bryta ut lika väl hos män som hos kvinnor och i sjukdomens förekomst finns inga klara geografiska eller rasmässiga skillnader.

VAD ÄR ENDOKRINA KÖRTLAR OCH HORMONER?

Endokrina körtlar är vävnader som är differentierade för produktion av hormoner. Från dem sker insöndring av hormonerna i kroppen utan särskilda körtelgångar. Vävnaderna som insöndrar hormoner kallas därför inresekre-toriska eller endokrina körtlar. Ett hormon är ett ämne som har en viss kemisk struktur och som transporteras med blodet till olika målvävnader där det effektivt reglerar olika cellfunktioner i vävnaderna. Av detta följer att en än så liten över- eller undersekretion ofta ger symtom och manifestationer. I regleringen av hormonproduktionen deltar det centrala nervsystemet med olika förmedlarsubstanser och de övriga endokrina körtlarna. I normala fall är hormonproduktionen i balans med kroppens behov.

HUR FÖRÄNDRAR MEN 1-SYNDROMET DE ENDOKRINA KÖRTLARNA?

Vid MEN 1-syndrom förekommer typiskt tumörer i flera endokrina körtlar. Tumörerna kan producera flera olika hormoner. Häri ligger skillnaden i jämförelse med vanliga tumörer i endokrina körtlar där tumören och dess över-sekretion gäller i allmänhet endast en endokrin körtel. Sådana fall är vanligare än MEN 1-syndromet.
Vid MEN 1-syndrom konstateras tumörer och översekretion av hormoner typiskt i bisköldkörtlarna, hypofysen, pankreas och tarmkanalens endokrina körtlar. Tumören är i allmänhet godartad men speciellt tumörerna i pank-reas och tarmkanalen kan i upp till hälften av fallen vara elakartade.

MEN 1-SYNDROMETS ÖVERSEKRETION AV HORMONER

Sjukdom i bisköldkörtlarna

Antalet bisköldkörtlar är i allmänhet minst fyra och de är belägna bakom sköldkörteln i framtill och nertill på hal-sen. Tumörer i dessa körtlar är den vanligaste och ofta tidigaste avvikelsen vid MEN 1-syndrom. Körtlarma pro-ducerar bisköldkörtelhormon (parathormon) vars viktigaste uppgift är att reglera kalciumkoncentrationen i blodet.
Vid MEN 1-syndrom kan det i alla bisköldkörtlar finnas tumörer som producerar ett överskott av parathormon. Detta leder till förhöjd koncentration av parathormon i serum (hyperparatyreoidism) vilket i sin tur åstadkommer förhöjning av kalciumkoncentrationen i serum, hyperkalcemi. Den kan vara symtomfri i åratal och därför konstate-ras den ofta av en slump. Långvarig hyperkalcemi kan åstadkomma utsöndring av extra mycket kalcium i urinen vilket kan leda till njurstensanfall och skador i njurarna. Andra problem som orsakas av översekretion av parat-hormon kan vara trötthet, svaghet, muskel- och skelettsmärtor, förstoppning, magsmärtor och osteoporos. Per-soner som har ärftlig disposition för MEN 1-syndrom insjuknar nästan alltid i hyperparatyreoidism före 60-årsåldern.

Diagnostiken vid hyperparatyreoidism går ut på bestämning av kalcium- och parathormonkoncentrationen i se-rum. Vid MEN 1-syndrom kan också ultraljudsundersökning av halsregionen och isotopskanning av bisköldkört-larna vara till nytta i bilddiagnostiken av avvikande bisköldkörtlar.
Lindrig och symtomfri hyperparatyreoidism kräver inte alltid behandling. Om tillståndet ändå är symtomgivande och/eller kalciumkoncentrationen i serum avsevärt förhöjd föreslås patienten i allmänhet operation. Vid MEN 1-syndromet är samtliga bisköldkörtlar oftast avvikande. Därför avlägsnas patientens alla bisköldkörtlar och en bit av den körtel som ser friskast ut implanteras i en armmuskel eller i magens fettvävnad som ett körtelvävnadsim-plantat. Vid operationen kan i vissa fall den bisköldkörtel som konstaterats vara friskast lämnas kvar på halsen. Operativ exstirpation (bortoperation) av bisköldkörtlarna vid MEN 1-syndrom är en krävande åtgärd och borde utföras vid universitetssjukhus som har tillräcklig sakkunskap och erfarenhet av sådana operationer. Det är viktigt att alla avvikande körtlar har kunnat identifieras och avlägsnas vid operationen eftersom nya operationer i halsre-gionen alltid är svåra. Om körtelvävnadsimplantatet i framtiden inte producerar tillräckligt med parathormon ordi-neras patienten D-vitamin och kalcium för att förhindra sänkt kalciumnivå i serum. Om vävnadsimplantatet under uppföljningen producerar för mycket parathormon kan implantatet förminskas med en ny operation.

Hypofystumörer

Hypofysen är en endokrin körtel med en diameter på 1 cm och är belägen under hjärnan i en grop i silbenet, den s.k. turksadeln. Framifrån sett ligger den i höjd med näsroten på ca 10 cm djup. Synnervskorsningen, det s.k. kiasma, ligger strax ovanför hypofysen. Hypofysen består av två anatomiskt och funktionellt separata delar, fram-loben och bakloben. Speciellt störningar i hormonsekretionen från framloben är betydelsefulla vid MEN 1-syndromet. Hypofysen producerar flera hormoner som har stor betydelse för hela kroppen. Dessa är bl.a. prolak-tin som inverkar på mjölkproduktionen i brösten och fertiliteten, tillväxthormon som reglerar tillväxten, adrenokor-tikotropin (ACTH) som reglerar kortisolproduktionen i binjurarna, tyreotropin (TSH) som stimulerar hormonpro-duktionen i sköldkörteln och gonadotropiner (LH och FSH) som reglerar produktionen av hormoner och könscel-ler i könskörtlarna.
Överfunktion i hypofysen konstateras hos cirka 25 % av patienterna som lider av MEN 1-syndrom. Orsaken är en godartad tumör i hypofysen. Patienternas symtom varierar beroende på hormonöverproduktionens natur. En del av tumörerna producerar inte aktiva hormoner. Hos kvinnor är överproduktion av prolaktin allmännast och åstad-kommer bl.a. menstruationsrubbningar, barnlöshet och avvikande mjölkproduktion i brösten. Hos män är tumö-rerna vid diagnostidpunkten ofta större än hos kvinnor och kan orsaka huvudvärk och synrubbningar som kom-mer av tumörens tryckpåverkan på hypofysens omgivning.

Diagnostiken av hypofystumörer går ut på bestämning av hormoner i serum och bilddiagnostik där MRT av hypo-fysen är viktigast.

Behandlingen av hypofystumörer är beroende av deras storlek och vilka problem de producerade hormonerna orsakar. I allmänhet är tumörerna små när de konstateras men i synnerhet hos män kan de ibland vara stora. Små prolaktinproducerande tumörer kan i allmänhet behandlas med läkemedel. Läkemedel som används är bl.a. bromokriptin (Pardodel), kabergolin (Cabaser, Dostinex) och kinagolid (Norprolac). De minskar tumörernas pro-laktinproduktion och får dem att krympa. Läkemedelsbehandlingen pågår ofta i flera år. Större tumörer och tumö-rer som producerar annat än prolaktin opereras i allmänhet. Operationen utförs normalt nedre vägen och då öpp-nas hypofysen via näshålan. Efter operationen kan en del av patienterna få strålbehandling på hypofysområdet. Tumören och dess behandlingsåtgärder kan också orsaka hypofyssvikt vilket kan korrigeras med hormonsubsti-tutionsterapi.

Endokrina tumörer i pankreas och tarmkanalen

Pankreas (bukspottskörteln) är en stor utsöndrande (exokrin) körtel som är belägen djupt i buken bakom mag-säcken. Pankreas ansvarar för produktionen av många enzymer och vätskor som behövs i matsmältningen. Dessutom är pankreas en viktig endokrin körtel. En stor del av hormonerna som pankreas producerar reglerar matsmältningen och upptaget av näringsämnen i kroppen. Pankreascellerna som producerar hormoner bildar cellöar inne i pankreas. De viktigaste hormonerna som pankreas producerar är gastrin, som reglerar sekretionen av syra i magsäcken, insulin, ett hormon med stor betydelse för reglering av blodsockernivån och glukagon som är ett hormon som höjer blodsockernivån.
Patienter med MEN 1-syndrom har en stor disposition för endokrina tumörer i pankreas och tarmkanalen. Tumö-rerna kan t.o.m. förekomma samtidigt i pankreas och tarmkanalen. I pankreas kan det finnas flera tumörer och deras storlek varierar. Tumörerna i tarmkanalen ligger ofta i tolvfingerregionen. Gastrinproducerande tumörer är ofta mycket små och kan finnas i tiotal i tolvfingertarmsområdet som korn av några millimeters storlek. Hos en och samma patient kan man också samtidigt konstatera tumörer som producerar flera olika hormoner. Tumörer i pankreas och tarmkanalen är ofta de allvarligaste och svåraste att behandla hos MEN 1-patienter. Dessa tumörer kan vara elakartade hos upp till 30–50 % av patienterna.

Gastrinproducerande tumörer (gastrinom) åstadkommer översekretion av syra i magsäcken vilket kan orsaka sår i tolvfingertarmen och magsäcken (ulkusjukdom), diarré och inflammationer i matstrupens nedre del. Dessa sym-tom bildar ett syndrom som kallas Zollinger-Ellisons syndrom. Insulinproducerande tumörer (insulinom) orsakar sänkt blodsocker som kan leda till förlust av medvetande på grund av sockerbrist i hjärnan. En del av tumörerna i pankreas producerar hormoner vars översekretion inte ger symtom. Sådana s.k. inaktiva tumörer är vid diagnos-tidpunkten i allmänhet relativt stora, flera centimeter, och ofta elakartade.

Diagnostiken av endokrina tumörer i pankreas och tarmkanalen är ofta svår och arbetsdryg. Diagnostiken går ut på bestämning av hormoner i serum, mätning av hormonsvar i målvävnaderna och på bilddiagnostik. Eftersom endokrina tumörer i pankreas och tarmkanalen har den absolut största inverkan på patienternas prognos är det viktigt att de konstateras i tid. Obehandlat gastrinom kan orsaka ett livshotande magsår för patienten. Låg blodsockerkoncentration som orsakats av insulinom kan leda till bestående hjärnskador.

Behandlingen av hormonproducerande tumörer i pankreas och tarmkanalen består av läkemedelsbehandling och operation. Ute i världen är man inte helt enig om behandlingslinjerna. Översekretion av syra i magen som orsa-kats av gastrinom kan begränsas med läkemedel som hämmar syrapumpen i cellerna som producerar syran i magsäcken. I allmänhet är det inte möjligt att bota gastrinom med operation. Kirurgisk behandling av insulinom är i allmänhet möjligt vid MEN 1-syndrom, men är tekniskt mycket krävande eftersom det i allmänhet finns många tumörer och det är svårt att avlägsna dem alla med operation. I behandlingen av elakartade tumörer används läkemedel som minskar hormonproduktionen såsom oktreotid (Sandostatin) och landreotid (Somatulin) samt behandling med cytostatika och interferon (Introna A). Leverembolisation och lokal laserbehandling kan använ-das som lokalbehandling av tumören.

Övriga tumörer

Hos patienter med MEN 1-syndrom kan godartade hudtumörer, bl.a. fettumörer (lipom) konstateras. Hos patien-ter som har endokrina tumörer i pankreas och tarmkanalen konstateras dessutom ofta tillväxt av binjurarna och tumörer i dem.

ÄR TUMÖRERNA VID MEN 1-SYNDROM ELAKARTADE?

Tumörbildningen i endokrina körtlar vid MEN 1-syndrom är oftast godartad. Med godartad avses då att tumören inte ger metastaser i andra delar av kroppen.

Hypofystumörerna vid MEN 1-syndrom är alltid godartade. En stor hypofystumör kan ändå åstadkomma avse-värda problem utan att i sig vara elakartad. En stor tumör kan utvidgas och åstadkomma tryck på hypofysens omgivning och orsaka nedsatt syn till följd av tryckverkan på synnerven eller kiasma, eller åstadkomma andra kompressionssymtom på hjärnnerverna. Därför är det bäst att tumören konstateras och behandlas i tid.
Vid MEN 1-syndrom kan den endokrina tumören i pankreas vara elakartad. Den kan då skicka metastaser till levern, skelettet och andra delar av kroppen. Det är ofta svårt att konstatera att tumören är elakartad i synnerhet i begynnelsestadiet av sjukdomen. Den prognostiska nyttan av att avlägsna små tumörer i pankreas är tills vidare inte tillräckligt klar. Stora operationer av tarmkanalen och pankreas är förknippade med ansenliga operationsris-ker och därför är man återhållsam med dem. Om en operation utförs är det viktigt att den görs på sjukhus där beredskapen, kunnandet och erfarenheten är tillräckliga.

Tumörer i bisköldkörtlarna är i regel godartade vid MEN 1-syndrom.

Subkutana fettumörer är alltid godartade. Tumörer i binjurarna är också i regel godartade.

KAN MEN 1-SYNDROMET BOTAS?

För det ärftliga MEN 1-syndromet finns ingen kurativ behandling. Största delen av hälsoriskerna med detta syn-drom kan ändå behandlas så att de är nästan eller helt symtomfria innan de hunnit åstadkomma allvarliga pro-blem.
Om du med fog misstänks ha ärftligt MEN 1-syndrom är det viktigt att kliniska undersökningar av eventuella för-ändringar i inresekretionen görs i tid och att undersökningar upprepas tillräckligt ofta och med jämna mellanrum. Detta är viktigt eftersom förändringarna i inresekretionen vid MEN 1-syndrom kan förändras med tiden och å andra sidan kan tidigare behandlade förändringar utvecklas till problem på nytt. Endast adekvat uppföljning möj-liggör bästa möjliga behandling i alla situationer.

ÄR MEN 1-SYNDROMET LIKADANT HOS ALLA PATIENTER?

MEN 1-syndromets kliniska sjukdomsbild varierar från patient till patient. Till och med hos identiska tvillingar är sjukdomsbilderna ofta olika. Därför är det naturligt att sjukdomsbilden och sjukdomens svårighetsgrad också hos medlemmar av samma släkt varierar högst avsevärt. I vissa släkter tycks det ändå finnas en större disposition för endokrina tumörer i pankreas och tarmkanalen och andra släkter tycks ha större disposition än andra för hypofys-tumörer. Eftersom sjukdomsbilden varierar betydligt är det viktigt att patienterna undersöks och behandlas sys-tematiskt så att sjukdomens alla delar – också de med få symtom – blir upptäckta.

I patientuppföljningen är det också viktigt att inse att sjukdomar i olika körtlar kan komma fram hos olika patienter i mycket olika faser. Sjukdomens första symtom och tecken konstateras oftast före 40 års ålder. Hos vissa pati-enter konstateras sjukdomstecken först vid mycket hög ålder medan de hos andra konstateras redan i 20 års ålder. Svåra problem har ibland konstaterats t.o.m. hos barn.

HUR KAN MEN 1-SYNDROM KONSTATERAS?

Hos en patient diagnostiseras MEN 1-syndrom då hormonöversekretion konstateras samtidigt i flera än en typisk endokrin körtel och/eller tumör i sådan körtel. Förändring redan i en typisk endokrin körtel hos en patient som tillhör en MEN 1-släkt tyder starkt på MEN 1-syndrom. Genfelet bakom syndromet kan i de flesta MEN 1-släkter numera undersökas med blodprov av den undersökta personen. I de flesta fall kan genens mutationstyp utredas. Om det inte går att fastställa mutationen kan ärftligheten utredas med en genundersökning som baserar sig på en s.k. kopplingsanalys. Detta förutsätter att flera medlemmar av samma släkt, både insjuknade och friska, kan undersökas genetiskt med blodprov.

I Finland utförs i dag gendiagnostik av MEN 1-syndrom vid laboratoriet på kliniken för medicinsk genetik vid Ule-åborg universitet. Klinisk kartläggning av MEN 1-syndrom utförs vid universitetssjukhusens genetiska kliniker och inremedicinska kliniker.

VARFÖR SKALL SLÄKTINGAR SCREENAS FÖR MEN 1-SYNDROM?

Ärftligt MEN 1-syndrom är inte en infektionssjukdom eller en smittsam sjukdom och den beror inte på miljöfakto-rer. Det är frågan om en sjukdom som man ärver av sina föräldrar. Avkomlingarna till en insjuknad person har en 50 % sannolikhet att ärva genfelet (MEN 1-genen) som orsakar sjukdomen och sålunda med tiden insjukna i MEN 1-syndromets olika kliniska sjukdomar. En stor del av dessa ger i början endast få symtom eller patienterna kan t.o.m. vara symtomfria. Obehandlade kan dessa sjukdomar ofta först i ett senare skede orsaka allvarliga komplikationer. Därför är det viktigt att få tag på insjuknade individer tidigt.

MEN 1-genfelet som predisponerar för MEN 1-syndromet finns i kromosom 11. Normalt är MEN 1-genen en tu-mörsuppressorgen och producerar proteinet menin vars exakta funktion ännu är okänd. En genförändring orsa-kar störningar i meninets struktur och produktion och leder senare till sjukdom. Gendiagnostiken möjliggör i all-mänhet att bara de medlemmar av släkten som ärvt den defekta genen undersöks kliniskt och de genetiskt friska och deras avkomlingar avstår man helt från att undersöka och uppfölja kliniskt.

VEM SKALL SCREENAS FÖR MEN 1-GEN?

För MEN 1-syndrom kan den insjuknade personens närmaste anhöriga screenas, dvs. föräldrar, systrar, bröder och barn. Var och en av dessa personer har från början en 50 % risk att vara bärare av den defekta MEN 1-genen. Hos vissa personer kan MEN 1-genen länge vara osymtomatisk och därför kan i en del släkter vissa per-soner ha ärvt den defekta genen och dessutom ha överfört den till sina avkomlingar utan att själv någonsin ha hunnit få det kliniska MEN 1-syndromet. Denna möjlighet till ”tysta” bärare av genfelet kan leda till att genunder-sökningarna i vissa släkter ibland måste utsträckas längre än bara till de närmaste släktingarna.

HUR GÖRS SCREENING FÖR MEN 1-SYNDROM?

Genetiska undersökningar för MEN 1-syndrom kan startas när personen är fullvuxen, dvs. ungefär vid 18–20 års ålder. Undersökningen består av blodprov och kan göras på den lokala hälsocentralen, som skickar provet vidare för undersökning till laboratoriet på kliniken för medicinsk genetik vid Uleåborg universitet.

Om mutationen i släkten har identifierats räcker ett enkelt blodprov, ett s.k. DNA-prov, för konstaterande av anla-get. Om mutationen i en MEN 1-släkt inte är känd behövs utöver en genetisk kopplingsundersökning också en klinisk undersökning för att utreda ärftligheten. Det är bra att koncentrera de kliniska undersökningarna till univer-sitetssjukhusen eller centralsjukhusen som är väl insatta i frågan. Klinisk screeningundersökning består i dag av bl.a. följande undersökningar: bestämning av kalcium, parathormon, fasteplasmasocker, gastrin, pankreaspoly-peptid och prolaktin i serum. I allmänhet är det skäl att starta klinisk uppföljning av bäraren av genförändringar när personen håller på att bli vuxen.

Screeningundersökningarna grundar sig på frivillighet. Varje ny patient som insjuknat i MEN 1-syndromet infor-meras om sjukdomens eventuella ärftlighet och samtidigt föreslås för patienten och de närmast anhöriga att tilläggsundersökningar görs. Patienten själv informerar sina andra släktingar och om dessa vill ha tilläggsunder-sökningar kontaktar de en poliklinik för medicinsk genetik vid ett universitetssjukhus där de får vidare anvisningar för undersökningarna. Sjukhuset kontaktar inte direkt eventuellt insjuknade släktingar utan att dessa själv gett sitt samtycke på förhand.
Personerna som har en defekt MEN 1-gen undersöks vid behov efter screeningsundersökningen noggrannare på en endokrin poliklinik vid en inremedicinsk enhet för att alla eventuella problem i samband med MEN 1-syndromet skall bli noga kartlagda. För dessa patienter ordnas också ett noggrant uppföljningsprogram för att eventuella fortsatta problem blir upptäckta och behandlade i tid. Sådana uppföljningsundersökningar ordnas med 1–3 års mellanrum ända upp i hög ålder.

MEN 1-SYNDROM OCH SKAFFANDE AV BARN?

Män eller kvinnor som har en defekt MEN 1-gen har 50 % risk att vid graviditet få en avkomling som ärvt samma gen.

Den kliniska sjukdomsbilden i MEN 1-syndrom varierar betydligt hos olika medlemmar av samma släkt. Därför motsvarar en insjuknad förälders egen erfarenhet av insjuknandet i MEN 1-syndromet inte nödvändigtvis hur sannolikt barnet insjuknar. Trots att det aktuella sjukdomstillståndet orsakar mycket ångest och upprepade, rent-av påfrestande undersökningar och kontrollbesök bibehålls livskvaliteten och livsaktiviteten i allmänhet tillfreds-ställande i vuxen ålder.
Hypofystumörer som producerar prolaktin kan orsaka både hos kvinnor och män försämrad fortplantningsförmå-ga som dock kan behandlas. Också hyperparatyreoidism förutsätter under graviditeten noggrann observation. Svår och obehandlad hyperparatyreoidism kan orsaka problem för både mamman och barnet.

VAR KAN MAN FÅ MERA INFORMATION OM MEN 1-SYNDROMET?

MEN 1-syndromet är i dag föremål för intensiv forskning. Viktig ny kunskap som påverkar diagnostik och behand-ling uppkommer kontinuerligt. I Finland kan man få information om MEN 1-syndromet hos polikliniken för medi-cinsk genetik vid Uleåborg universitet och endokrina enheter vid universitetssjukhusen.

Denna patientinformation är speciellt avsedd för de personer hos vilka en MEN 1-mutation konstaterats eller som med genetisk kopplingsanalys eller kliniska undersökningar konstaterats ha hög risk för att vara bärare av en defekt MEN 1-gen. Patientinformationen kan fritt kopieras och distribueras vidare till alla som behandlar eller har insjuknat i MEN 1-syndromet.