MEN 2-syndrom

Finlands Endokrinologförening r.f

19.6 2013 Timo Sane

Förkortningen MEN kommer av orden "multipel endokrin neoplasi". Översatt till svenska betyder detta flertumörssyndrom. Vid MEN-syndrom konstateras hyperplasi eller tumörer i endokrina körtlar. Syndromets symtom kommer i första hand av hormonhypersekretion. Vid MEN 2-syndrom förekommer hyperparatyreoidism, elakartade tumörer i sköldkörteln och oftast godartade tumörer i binjurarna. MEN 2-syndromet nedärvs dominant, dvs. en sjukdomsgen från bara den ena föräldern orsakar sjukdomen. MEN2-syndrom är mycket sällsynt och dess incidens är cirka 3–4/100 000 personer och år. Syndromet kan bryta ut lika väl hos kvinnor som hos män. MEN 2-syndrom indelas i två underformer beroende på om patienten har neurinom i munnen och matsmältningskanalen. Sådana förekommer inte vid MEN 2A medan de vid MEN 2B förekommer hos varje patient.

TUMÖR I SKÖLDKÖRTELN

Uppkomst. Sköldkörteltumör konstaterad vid MEN 2-syndrom hos 70 % av personerna som har den sjukdomsalstrande genen. MEN 2-syndrom manifesteras oftast som en tumör som utgår från de s.k. C-cellerna i sköldkörteln. C-cellerna producerar inte det vanligaste sköldkörtelhormonet (tyroxin) utan i stället ett hormon som kallas kalcitonin. Kalcitonin påverkar i första hand skelettet så att det hämmar ätarcellernas (osteoclasternas) funktion i benet. Hög kalcitoninkoncentration i blodet påverkar inte skelettet negativt. I stället kan hög kalcitoninkoncentration i serum vara förknippad med livlig tarmfunktion.

MEN 2-sjukdomen börjar som ökat antal (hyperplasi) C-celler i sköldkörteln och senare bildas en sköldkörteltumör som består av C-celler. Tumören är till naturen elakartad och därför kallas den medullär sköldkörtelcancer. I början är tumören begränsad till sköldkörteln men den kan skicka ut metastaser till lymfkörtlarna i halsregionen och längre, till lungorna och levern.

Symtom. En sköldkörteltumör debuterar oftast som en knöl i sköldkörteln. En förstorad lymfkörtel som avlägsnats från halsen kan visa sig vara en metastas av medullär cancer och då upptäcks den egentliga tumören först vid undersökning av sköldkörteln. Vid MEN 2-syndrom kan medullär sköldkörtelcancer uppkomma redan i barndomen och nästan alltid uppkommer den före 40-årsåldern. Medullär sköldkörtelcancer är oftast den första manifestationen av MEN 2-syndromet.

Konstaterande. För att fastställa medullär sköldkörtelcancer används cellprov som tagits med ultraljudsstyrning. Bestämning av kalcitonin i serum kan också vara till nytta. Vid bedömningen av cancerns metastaseringsgrad behövs datortomografi och isotopundersökningar. Vid uppföljning av sjukdomen används bestämningar av kalcitonin i serum och ultraljudsundersökningar av halsen. För bestämningen av kalcitonin i serum kan ett stimulationstest användas där patienten ges intravenöst pentagastrin, ett hormon som ökar kalcitoninproduktionen, och blodprov för bestämning av kalcitoninet tas två och fem minuter efter det hormonet getts.

Behandling. Medullär sköldkörtelcancer i samband med MEN 2-syndromet behandlas i första hand kirurgiskt. Om tumören konstateras tidigt räcker det som behandling att avlägsna sköldkörteln. Om medullär cancer förekommer i halsregionens lymfkörtlar avlägsnas dessa så noggrant som möjligt. Om metastaser i lymfkörtlarna måste avlägsnas på nytt ges som andrahandsbehandling strålbehandling på halsregionen för att hindra återfall av metastaserna. I behandlingen av medullär cancer kan också läkemedel (Sandostatin LAR®, Somatuline Autogel®) användas som blockerar kalcitoninproduktion, om en ökad kalcitoninkoncentration ger symtom. Läkemedlet ges en gång i månaden som injektion intramuskulärt. Sjukdomen behandlas med cytostatika endast om den framskrider mycket snabbt och inte reagerar på andra behandlingar.

Preventiv behandling. Medullär tyreoideacancer är den vanligaste manifestationen av MEN 2-syndrom och påverkar i väsentlig grad syndromets prognos. Av personer som konstaterats vara bärare av MEN 2-genen eller som i kemiska undersökningar visar tecken på sjukdomen (se nedan) strävar man därför efter att avlägsna sköldkörteln redan innan cancer utvecklas.

TUMÖR I BINJURARNA

Uppkomst. MEN 2-syndromets binjuremärgstumör kallas feokromocytom. Uppkomsten av feokromocytom vid MEN 2-syndrom föregås av hyperplasi av binjuremärgen. Tumören är godartad i över 90 % av fallen och är oftast belägen i den ena binjuren, men kan också vara dubbelsidig. Dubbelsidigheten kan också komma fram så att en tumör i den andra binjuren upptäcks först många år efter att tumören i den första binjuren avlägsnats. Vid MEN 2-syndrom kan feokromocytom vara den första tecknet på syndromet, men oftast uppkommer dess symtom först efter att medullär cancer upptäckts i sköldkörteln.

Symtom. Feokromocytom producerar ”stresshormoner” såsom adrenalin och noradrenalin. Koncentrationen av dem i blodet har ökat och utsöndringen av deras ämnesomsättningsprodukter i urinen har ökat. Överproduktion av adrenalin och noradrenalin åstadkommer hjärtklappning, högt blodtryck, svettning, huvudvärk och darrning. I feokromocytom kan hormonutsöndringen vara pulserande och därför kan ovan nämnda symtom förekomma i attacker.

Konstaterande. Feokromocytom konstateras genom att påvisa ökad utsöndring i dygnsurinen av katekolaminernas ämnesomsättningsprodukter (metanefriner och normetanefriner) och genom att själva tumören påvisas med hjälp av bilddiagnostiska undersökningar såsom datortomografi eller MRT. Tumören är belägen i binjurarna men ibland kan den också ligga utanför binjurarna. Vid identifiering av tumören kan också isotopundersökningar eller PET-bilder (positronemissionstomografi) användas.

Behandling. Feokromocytom behandlas kirurgiskt genom att tumören avlägsnas. För att operationen skall vara trygg får patienterna före operationen under minst två veckor läkemedelsbehandling som hindrar katekolaminernas verkningar. Behandlingen av själva tumören under operationen åstadkommer då inte förhöjning av blodtrycket eller andra symtom. Om tumören är ensidig rörs inte binjuren på den motsatta sidan. Om sjukdomen är dubbelsidig måste båda binjurarna avlägsnas och efter operationen behövs långvarig substitutionsterapi med kortison och mineralkortikoid.

HYPERPARATYREOIDISM (ÖVERFUNKTION AV BISKÖLDKÖRTLARNA)

Uppkomst. Bisköldkörtlarna är normalt är fyra till antalet och belägna bakom sköldkörteln framtill på halsen. Överfunktion i körtlarna förekommer vid MEN 2-syndrom hos 10–20 % av patienterna. Bisköldkörtlarna producerar bisköldkörtelhormon (parathormon) vars viktigaste uppgift är att reglera kalciumkoncentrationen i blodet. Vid MEN 2-syndrom är alla fyra bisköldkörtlarna godartat förstorade och därav har koncentrationen av bisköldkörtelhormon i blodet ökat.

Symtom. Bisköldkörtelhormonet frisätter kalcium ur skelettet i blodet och överproduktion av hormonet höjer därför kalciumkoncentrationen i blodet. Om kalciumkoncentration i blodet länge är hög ökas utsöndringen av kalcium i urinen, vilket kan leda till njurstensanfall och skada njurarna. Hyperparatyreoidism vid MEN 2-syndrom konstateras oftast först vid vuxen ålder och är ofta latent.

Konstaterande. Hyperparatyreoidism konstateras genom att koncentrationen av kalcium och bisköldkörtelhormon i blodet undersöks med blodprov. För konstaterande av förstorade bisköldkörtlar används ofta isotopundersökning men de förstorade bisköldkörtlarna kan inte alltid urskiljas i undersökningen.

Behandling. Lindrig hyperparatyreoidism kräver inte alltid behandling. Om patienten har symtom eller om kalciumkoncentrationen i blodet har ökat avsevärt föreslås behandling för patienten. Det huvudsakliga behandlingssättet är operation där 3 ½ av de fyra förstorade bisköldkörtlarna i halsen avlägsnas. Ibland kan den kvarblivna halvan implanteras i en armmuskel eller i fettvävnad som körteltransplantat. Om bisköldkörtelvävnaden som transplanterats i armen efter operationen inte producerar tillräckligt mycket hormon behövs extra kalcium och D-vitamin som behandling. Om körteltransplantatet senare producerar ännu för mycket hormon kan dess storlek minskas med en ny operation på armen.

GENDIAGNOSTIK

MEN 2-genen. Man känner till att MEN 2-genen är belägen på kromosom 10. Genfelet lokaliseras till vissa små områden på MEN 2-genen och tills vidare har man i Finland identifierat ett tiotal olika fel. Genfelet som orsakar MEN 2B-syndrom finns på ett annat ställe än genfelet som orsakar det vanliga MEN-syndromet (MEN 2A). Genfel förändrar cellens normala funktion. Följderna av genfel uppstår bara i vävnader där den aktuella genen över huvud taget är aktiv. Tills vidare vet man inte varför sjukdomsbilden som orsakas av genfelet blir olika hos olika medlemmar av samma familj trots att genfelet är detsamma. Genen för MEN 2-syndrom överförs i könscellerna från en generation till den följande och barn har 50 % möjlighet att få den defekta genen av en förälder. Ett genfel kan också uppstå som s.k. ny genförändring (mutation) och då har ingendera föräldern sjukdomen.

Gendiagnostik. MEN 2-syndrom kan idag identifieras också genom att påvisa genfelet som framkallar sjukdomen. För varje ny MEN 2-familj strävar man efter att först utreda naturen av det genfel som orsakar syndromet och därefter kan de övriga familjemedlemmarna undersökas. Genfelet är alltid likadant hos alla medlemmar av samma släkt som har MEN 2-syndromet. Om en familjemedlem som lider av MEN 2-syndrom har konstaterats ha genfelet som orsakar sjukdomen räcker det med att de övriga familjemedlemmarna undersöks endast beträffande detta genfel. Avsaknad av genfelet befriar familjemedlemmarna från alla misstankar om syndromet.

MEN 2-syndrom skall sökas hos de närmast anhöriga till personen som insjuknat i syndromet. Till dessa hör föräldrar, syskon och barn. Genetiska undersökningar för MEN 2-syndrom påbörjas i allmänhet när den undersökta personen uppnår en ålder av 5–6 år. Genfelets art kan påverka hur tidigt man undersöker barnet. Alla har de i teorin en 50 % möjlighet att vara bärare av MEN 2-genen utan att den orsakar symtom. Sålunda har några personer i vissa släkter kunnat ärva en defekt gen och överföra den till sina avkomlingar utan att de själva någonsin har hunnit få MEN 2-syndrom med symtom. I släkter med ”tysta” genbärare måste genundersökningarna ibland utföras hos mera avlägsna släktingar.

Alla undersökningar grundar sig på fri vilja. Varje ny person som insjuknat i MEN 2-syndrom informeras om sjukdomens ärftlighet. Tilläggsundersökningar föreslås för personen och de närmaste släktingarna. Patienten själv informerar sina släktingar om undersökningsmöjligheterna. Genprov från venöst blodprov undersöks och proven kan tas på sjukhuspoliklinik eller hälsocentral. Innan genprov tas ordnas ärftlighetsrådgivning för familjen i syfte att de undersökta personerna skall vara medvetna om de eventuella följderna av genprovsundersökningarna.

UPPFÖLJNING AV SLÄKTINGAR

Om en symtomfri släkting påvisats ha MEN 2-genfelet i de ovan nämnda undersökningarna görs fortsatta undersökningar på patienten för att kontrollera sköldkörtelns, binjurarnas och bisköldkörtelns funktion. Genbärarnas sköldkörtel avlägsnas innan elakartad sjukdom uppstår medan binjurarnas och bisköldkörtelns funktion uppföljs regelbundet med kemiska undersökningar. Om man inte kunnat identifiera ett genfel i släkten upprepas de kemiska undersökningar som klarlägger sköldkörtelns, binjurarnas och bisköldkörtelns funktion med 1–3 års mellanrum hos alla familjemedlemmar.

MEN 2-SYNDROMETS PROGNOS

Det finns ingen kurativ behandling för MEN 2-syndromet som sådant men dess manifestationer kan behandlas. Syndromets prognos beror väsentligen på hur den medullära sköldkörtelcancern behandlas. Behandlingsresultatet av medullär sköldkörtelcancer är gott om cancervävnaden helt kan avlägsnas. Å andra sidan framskrider medullär sköldkörtelcancer mycket långsamt och många patienter lever ett normalt och fullvärdigt liv även om cancervävnaden inte helt har kunnat avlägsnas. Feokromocytom kan vara svår att behandla men sjukdomen är sällan livshotande för patienten. Hyperparatyreoidismen påverkar inte alls patientens livsprognos.

MEN 2-SYNDROMET OCH ATT SKAFFA BARN

Hälften av avkomlingarna till män och kvinnor som bär på MEN 2-genen ärver denna sjuka gen. Varje barn har alltså en 50 % risk att få genen så det är lika sannolikt att alla barn i en familj bär på den sjuka genen som att alla är friska. MEN 2-genen kan i princip konstateras med fosterprov under graviditeten om förälderns genfel är känt. Man måste hålla i minnet att långt ifrån alla bärare av genfelet insjuknar i syndromet och att ”risken” som genfelet orsakar är i dag tack vare noggrann uppföljning lätt att kontrollera och sålunda kan också bärare av genfelet garanteras en god livskvalitet.